2024年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎得主Victor Ambros（左）和 Gary Ruvkun（右）

（圖片來源：諾貝爾獎委員會官網(wǎng)）

2024年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎授予美國麻省大學(xué)醫(yī)學(xué)院教授Victor Ambros和哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院教授Gary Ruvkun，以表彰他們發(fā)現(xiàn)了調(diào)控基因活動的基本原理。

Victor Ambros

1953 年出生于美國新罕布什爾州漢諾威。他于 1979 年獲得麻省理工學(xué)院（MIT）博士學(xué)位，并于 1979-1985 年在麻省理工學(xué)院從事博士后研究。1985 年，他成為哈佛大學(xué) (哈佛大學(xué)) 首席研究員。1992-2007年，他擔(dān)任達特茅斯醫(yī)學(xué)院教授，現(xiàn)擔(dān)任馬薩諸塞州伍斯特市馬薩諸塞大學(xué)醫(yī)學(xué)院 Silverman自然科學(xué)教授。

Gary Ruvkun

1952 年出生于美國加利福尼亞州伯克利。1982 年獲得哈佛大學(xué)博士學(xué)位。1982年至 1985 年，他在麻省理工學(xué)院 (MIT) 擔(dān)任博士后研究員。1985 年，他成為麻省總醫(yī)院和哈佛醫(yī)學(xué)院的首席研究員，現(xiàn)為哈佛醫(yī)學(xué)院遺傳學(xué)教授。

今年的諾貝爾獎聚焦于細胞中控制基因活動的重要調(diào)節(jié)機制的發(fā)現(xiàn)！DNA中儲存的遺傳信息復(fù)制到信使RNA（mRNA）中；根據(jù)mRNA的指令，核糖體將一個個氨基酸分子合成肽鏈，并產(chǎn)生蛋白質(zhì)。其中，調(diào)控機制（如轉(zhuǎn)錄因子、microRNA等）在轉(zhuǎn)錄和翻譯過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用，影響基因表達的效率和特異性。

microRNA（miRNA）是長度約為22個核苷酸的非編碼RNA。miRNA通過與靶mRNA的互補配對而在轉(zhuǎn)錄后水平上對基因的表達進行負調(diào)控，導(dǎo)致mRNA的降解或翻譯抑制。miRNA的這種負向調(diào)控機制在細胞增殖、分化和應(yīng)對外部刺激等生物過程中起著至關(guān)重要的作用。

miRNA的發(fā)現(xiàn)對于了解基因如何調(diào)控，細胞如何運作，以及生物體如何發(fā)育至關(guān)重要。然而，1993 年microRNA的發(fā)現(xiàn)卻遭到了多年“沉默”，還被認為這種機制只存在于個別生物中，與人類無關(guān)，直到后來發(fā)現(xiàn)另一種 microRNA，現(xiàn)在人們知道這種 microRNA 存在于整個動物界。

miRNA：被沉默的“奇異”發(fā)現(xiàn)

microRNA（miRNA）及其功能的發(fā)現(xiàn)可以追溯到 20 世紀(jì) 80 年代。當(dāng)時 Ambros 和 Ruvkun 博士還是麻省理工學(xué)院的博士后研究員，Ambros 和 Ruvkun 對不同細胞類型的發(fā)育方式很感興趣，他們在研究 lin-4 和 lin-14 基因如何調(diào)節(jié)秀麗隱桿線蟲（C.elegans）的發(fā)育時間。想要了解 lin-4 基因突變?nèi)绾巫柚剐沱愲[桿線蟲幼蟲發(fā)育成完全成形的動物？lin-14 基因突變又是如何導(dǎo)致幼蟲過早成熟的？

1989年，Ambros 證實 lin-4 可抑制 lin-14 活性。然而，lin-4 是如何實現(xiàn)這種抑制的尚不清楚。1991年，Ruvkun 證實了 lin-14 序列中的遺傳異常與 lin-4 所針對的信使 RNA 產(chǎn)生的 lin-14 蛋白過量產(chǎn)生有關(guān)。1992年，Ambros成功分離并克隆了lin-4。他發(fā)現(xiàn)該基因的產(chǎn)物并不是他所預(yù)期的標(biāo)準(zhǔn)調(diào)控蛋白，而是一種約22個核苷酸長的非蛋白質(zhì)編碼RNA細小鏈，這種RNA在其他線蟲物種中是保守的。

后來，Ambros 和 Ruvkun 合作比較了 lin-4 和 lin-14 序列，發(fā)現(xiàn) 22 個核苷酸的 lin-4 RNA 和 3' UTR 部分互補，并且與其他線蟲 lin-4 和 lin-14 基因相比，短互補區(qū)在進化上高度保守。他們假設(shè) lin-4 RNA 通過結(jié)合其 3' UTR 序列來調(diào)節(jié) lin-14。Ruvkun 隨后表明 lin-4 控制lin-14 mRNA翻譯成蛋白質(zhì)，正是通過這種途徑，lin-4實現(xiàn)了對lin-14的抑制。

1993 年，Ambros和Ruvkun在《Cell》雜志上連續(xù)發(fā)表了兩篇研究論文，描述了這些驚人的發(fā)現(xiàn)。然而，這一發(fā)現(xiàn)并沒有被視為一項重要突破，部分原因是 lin-4 基因只存在于秀麗隱桿線蟲中。

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miRNA：由沉默到巨大轟動

2000年，Ruvkun 研究小組發(fā)現(xiàn)了秀麗隱桿線蟲中的第二個microRNA—let-7，這一條具有21個核苷酸長度的非編碼miRNA，通過靶向lin-41基因的3’ UTR降低 lin-41的表達。這種基因調(diào)控機制與lin-4相同，與 lin-4 不同，let-7 基因高度保守，存在于整個動物界（let-7在果蠅、斑馬魚、海膽和人類中都有表達）。這意味著microRNA 的活性并不僅限于一種秀麗隱桿線蟲！向“沉默”的科學(xué)家們致敬，數(shù)十年研究的成果徹底打破人們對microRNA認知邊界，為后續(xù)miRNAs的研究打下鋪墊。

自這一發(fā)現(xiàn)之后，研究人員已發(fā)現(xiàn)超過 1,000 種獨特的人類 miRNA，它們負責(zé)調(diào)節(jié)一半以上的人類基因！如果基因調(diào)控出現(xiàn)問題，就會導(dǎo)致癌癥以及人類和其他動物中發(fā)現(xiàn)的其他疾病，如聽力喪失和骨骼疾病等。miRNA 現(xiàn)已與多種正常和病理活動有關(guān)，包括胚胎發(fā)育、肌肉功能、心臟病和病毒感染等。

（圖片來源：諾貝爾獎委員會官網(wǎng)）

miRNA：研究展望

研究 miRNA 的意義在于其在基因表達調(diào)控中的核心角色，這不僅揭示了細胞如何通過精細調(diào)節(jié)適應(yīng)環(huán)境變化，還幫助我們深入理解多種疾病的分子機制，尤其是在癌癥、心血管疾病和神經(jīng)退行性疾病等方面。

隨著 miRNA 研究的深入和深度測序技術(shù)的進步，研究者們發(fā)現(xiàn)miRNA 不僅局限于細胞質(zhì)，還廣泛存在于其他細胞器，如線粒體和細胞核。不同的細胞定位顯著影響 miRNA 的功能，例如，miR-1在肌細胞形成過程中進入線粒體以促進特定靶基因的翻譯，而在神經(jīng)干細胞中發(fā)現(xiàn)的核內(nèi) miRNAs（如miR-19、miR-320等）則表現(xiàn)出不同的調(diào)控機制，許多相關(guān)機制尚未明確。還有很多基因調(diào)控“機密”等待著我們?nèi)グl(fā)現(xiàn)！

致敬諾貝爾獎獲得者，及在微小RNA領(lǐng)域繼續(xù)耕耘的研究者！

Reference：

1. Lee RC, Feinbaum RL, Ambros V. The C. elegans heterochronic gene lin-4 encodes small RNAs with antisense complementarity to lin-14. Cell. 1993;75(5):843-854. doi:10.1016/0092-8674(93)90529-y

2. Wightman B, Ha I, Ruvkun G. Posttranscriptional regulation of the heterochronic gene lin-14 by lin-4 mediates temporal pattern formation in C. elegans. Cell. 1993;75(5):855-862. doi:10.1016/0092-8674(93)90530-4

3. Pasquinelli AE, Reinhart BJ, Slack F, Martindale MQ, Kurodak MI, Maller B, Hayward DC, Ball EE, Degnan B, Müller P, Spring J, Srinvasan A, Fishman M, Finnerty J, Corbo J, Levine M, Leahy P, Davidson E, Ruvkun G. Conservation of the sequence and temporal expression of let-7 heterochronic regulatory RNA. Nature. 2000;408(6808):86-89. doi:10.1038/35040556

4. Zhang X, Zuo X, Yang B, Li Z, Xue Y, Zhou Y, Huang J, Zhao X, Zhou J, Yan Y, Zhang H, Guo P, Sun H, Guo L, Zhang Y, Fu XD. MicroRNA directly enhances mitochondrial translation during muscle differentiation. Cell. 2014 Jul 31;158(3):607-19.

5. Jeffries CD, Fried HM, Perkins DO. Nuclear and cytoplasmic localization of neural stem cell microRNAs. RNA. 2011 Apr;17(4):675-86.

6. https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2024/press-release/

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