膠原蛋白是我們身體中含量最豐富的蛋白質(zhì)，約占人體總蛋白含量的 30%，皮膚干重的 75% 以及肌腱組成的 85%。膠原蛋白在維持組織結(jié)構(gòu)的完整性和穩(wěn)定性、以及促進組織再生等方面發(fā)揮著重要作用，更是被譽為肌膚保持年輕的“軟黃金”！除了醫(yī)美市場，以“軟黃金”為主要成分的生物醫(yī)用材料，也在皮膚醫(yī)學、心血管外科、眼科和組織工程等領域中廣泛應用。例如，膠原蛋白膜被用于燒傷和外傷的治療護理；膠原蛋白海綿在臨床上具有很好的止血作用，能使創(chuàng)口滲血很快凝固；膠原蛋白還可作為藥物載體治療各種眼病，促進眼角膜傷口的愈合。作為合成生物學的趨勢成分，“軟黃金”已從實驗室走向市場，膠原蛋白“重”生，賽道如火如荼！根據(jù) Grand View Research 的數(shù)據(jù)，全球膠原蛋白市場規(guī)模在 2022 年達到 172.58 億美元，預計 2027 年將達到 226.22 億美元，年復合增長率為 5.42%。中國膠原蛋白市場 2016—2027 年年均復合增長率預計為 6.54%，2027 年預計增長到 15.76 億美元。據(jù)統(tǒng)計，2022 年我國重組膠原蛋白市場規(guī)模為 185 億元，占膠原蛋白市場規(guī)模的 46.6%；預計到 2027 年達到 1083 億元，占膠原蛋白市場規(guī)模的 62.3%。國內(nèi)市場中膠原蛋白代表性公司有巨子生物、錦波生物、華熙生物、丸美生物、暨源生物、創(chuàng)健醫(yī)療、江山聚源生物等。國外代表性公司有 FibroGen，Gelter，NIPPI，Integral Life Sciences，Collagen Solution 等。

“軟黃金”如何從實驗室走向市場的？

在農(nóng)業(yè)領域，通過改造代謝途徑、遺傳回路或者生物體結(jié)構(gòu)，研究人員可以提高農(nóng)作物的產(chǎn)量。同時，可持續(xù)農(nóng)業(yè)是合成生物學應用的另一方向，例如通過改造微生物來進行生物施肥或者生物控制等。

公元前 3000 年 - 19 世紀 膠原蛋白的發(fā)現(xiàn)與使用

在古埃及和古希臘時期，人們利用獸皮和獸骨等富含膠原蛋白的材料來達到醫(yī)療和美容的目的。西漢時期，我國現(xiàn)存最早的醫(yī)方著作《五十二病方》中也有記載“以皮制膠，涂之以創(chuàng)，愈之”。

 19 世紀 膠原蛋白分子水平的認識

人們對膠原蛋白分子水平的認識始于 19 世紀。1844 年，法國化學家蒙特古（Maurice Raynaud）首次將膠原蛋白命名為 "Collagen"。

20 世紀初-中期 膠原蛋白結(jié)構(gòu)與功能的研究

20 世紀初，科學家喬爾·萊布（Jo?l Le Magnen）提出了膠原蛋白的三股螺旋結(jié)構(gòu)假設，為后來的研究奠定了基礎。20 世紀中期，哈佛大學發(fā)現(xiàn)膠原蛋白溶液加熱到人體正常體溫時轉(zhuǎn)變?yōu)槟z。隨著合成生物技術(shù)的發(fā)展，科學家們進一步研究不同類型的膠原蛋白在組織中的分布和功能。

20 世紀末至今 膠原蛋白市場化應用

膠原蛋白研究的突破始于 20 世紀 80 年代，1981 年，歷史上第一款動物膠原蛋白產(chǎn)品——牛源膠原蛋白產(chǎn)品 Zyderm 正式被 FDA 獲批，在歐美掀起一陣注射膠原蛋白美容的風潮。但由于動物源存在疾病感染風險，研究人員將焦點聚集到利用基因工程生產(chǎn)重組膠原蛋白的方向上。1997 年，Vuorela 等人成功利用畢赤酵母表達了人Ⅰ，Ⅱ，Ⅲ型膠原蛋白全序列。2002 年，西北大學范代娣等人采用PCR技術(shù)獲得人膠原蛋白基因片段，通過高密度發(fā)酵方式培養(yǎng)生產(chǎn)類人膠原蛋白。2009 年，Werten 等利用基因工程制備了具有生物活性的人源性明膠，經(jīng)純化后替代動物來源的膠原蛋白用作疫苗穩(wěn)定劑。2010 年，范代娣課題組成功利用大腸桿菌基因工程菌 BL21(DE) 發(fā)酵生產(chǎn)并分離純化了類人膠原蛋白，改進了動物體膠原蛋白的水溶性、免疫排異性、吸收性等特性，并通過和西安巨子生物合作進行規(guī)模化生產(chǎn)。目前，以膠原蛋白為基礎的產(chǎn)品在醫(yī)美和保健行業(yè)比較流行，包括抗衰護膚、傷口愈合、美容手術(shù)等。

基因工程重組膠原蛋白

基因工程重組膠原蛋白是將人體膠原蛋白基因進行特定序列設計、酶切和拼接、連接載體后轉(zhuǎn)入宿主細胞內(nèi)，包括微生物、動物和植物等，再進行發(fā)酵誘導表達生產(chǎn)的膠原蛋白或類似物的技術(shù)。重組膠原蛋白的生產(chǎn)過程主要包括表達體系的構(gòu)建、發(fā)酵和純化。由于動、植物細胞的培養(yǎng)難度大，成本高，不適合大規(guī)模生產(chǎn)，采用大腸桿菌、酵母等微生物作為宿主是較為理想的選擇，也逐漸成為重組膠原蛋白工業(yè)化的趨勢。重組膠原蛋白綠色制造

 

在 2021 年 3 月 15 日國家藥監(jiān)局發(fā)布的《重組膠原蛋白生物材料命名指導原則》中，將重組膠原蛋白主要分為三類：重組人膠原蛋白、重組人源化膠原蛋白以及重組類膠原蛋白。

 

基因工程重組膠原蛋白技術(shù)難點

膠原蛋白以膠原纖維的形式存在。其基本結(jié)構(gòu)單位是原膠原分子，長度約 300nm，分子量約為 300kDa。每個原膠原都有一種特殊的三重螺旋結(jié)構(gòu)，由 3 條 α- 螺旋的肽鏈纏繞而成；三螺旋區(qū)段最大特征是氨基酸呈 (Gly-X-Y)n 周期性排列，每條 α 鏈大約含有 300 個左右 (Gly-X-Y) 的重復結(jié)構(gòu)。X、Y 位置可以是任何氨基酸，多為脯氨酸和羥脯氨酸。在三螺旋構(gòu)象穩(wěn)定過程中羥脯氨酸羥基能形成強氫鍵，可提高膠原蛋白強度；脯氨酸和羥脯氨酸能使膠原三螺旋結(jié)構(gòu)發(fā)生急劇扭曲，提高膠原蛋白的穩(wěn)定性。研究發(fā)現(xiàn)，亞氨基酸（脯氨酸和羥脯氨酸）的含量越高，膠原蛋白三螺旋結(jié)構(gòu)相對越穩(wěn)定。膠原蛋白纖維結(jié)構(gòu)

 

三螺旋膠原蛋白分子組裝成超分子結(jié)構(gòu)的能力是膠原蛋白在醫(yī)療應用（如美容手術(shù)和組織修復）中商業(yè)用途的基礎。破壞膠原蛋白三重螺旋的穩(wěn)定性會阻礙其自組裝，或削弱富含膠原蛋白的結(jié)構(gòu)，這表明正確的氨基酸序列對膠原蛋白的正常功能至關(guān)重要。因此，在制備具有特定膠原蛋白序列的三螺旋多肽時，主要的技術(shù)難點在于基因片段的選擇及三螺旋結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性。于此同時，在細胞發(fā)酵、蛋白純化等環(huán)節(jié)，工業(yè)化制備的重組膠原蛋白的產(chǎn)量、及純度仍有很大的提升空間。

重組膠原蛋白產(chǎn)量優(yōu)化從基因源頭開始

泓迅科技擁有先進的合成生物賦能技術(shù)平臺。自主研發(fā) Complex Index(CI)、NGCodon^TM、AI-TAT、DNA Studio^TM 等多款生物智能分析工具，與自有專利試劑 Syno Interlinkage 、Syno Assembly 相結(jié)合，推動基因合成向著更加智能化、精準化和快速化方向發(fā)展。我們在重組膠原蛋白基因合成上擁有豐富經(jīng)驗，超前設計、先進制造與核心工具相結(jié)合，精準合成重組膠原蛋白“高”重復基因。定制化基因合成設計方案、優(yōu)質(zhì)的大腸桿菌工程菌株庫與完整的分子克隆工具酶體系，幫您解決源頭基因合成難點！協(xié)助您在實驗室中以極低的成本嘗試大量的基因設計，提高膠原蛋白的表達量、親水性和可加工性，創(chuàng)造更多應用可能。定制化膠原蛋白基因合成方案

 

未/來/展/望

重組膠原蛋白正在經(jīng)歷著從 “日常護膚” ，到“醫(yī)療美容”，到“醫(yī)療器械”，再到“生命科學”應用的路徑演變。實現(xiàn)膠原蛋白的定量表達、功能定向強化以及規(guī)模化生產(chǎn)優(yōu)化不是一蹴而就的事情。人工智能也在推動生物研究的前沿發(fā)展，幫助科學家對膠原蛋白進行“編程”，就像軟件工程師編寫“代碼”一樣！未來，以“基因調(diào)控，工程設計”為核心，從膠原蛋白分子的定向設計、細胞工廠構(gòu)建與適配調(diào)控等方面出發(fā)，并通過設計、構(gòu)建和測試優(yōu)化逐步突破自然進化的限制。在人工設計指導下，實現(xiàn)膠原蛋白從 “日常護膚” 到 “生命科學”的跨越值得期待！Reference：[1] 何會霞. 重組膠原蛋白及其生物材料的制備和性質(zhì)研究[D].蘭州大學,2023.DOI:10.27204/d.cnki.glzhu.2023.000164.[2] 魏春,劉春,劉心雨等.基因工程技術(shù)生產(chǎn)重組膠原蛋白的 研究進展[J].發(fā)酵科技通訊,2021,50(01):1-5.DOI:10.16774/j.cnki.issn.1674-2214.2021.01.001.[3] 李陽,朱晨輝,范代娣.重組膠原蛋白的綠色生物制造及其應用[J].化工進展,2021,40(03):1262-1275.DOI:10.16085/j.issn.1000-6613.2020-2109.[4] Fertala A. Three Decades of Research on Recombinant Collagens: Reinventing the Wheel or Developing New Biomedical Products? Bioengineering (Basel). 2020 Dec 2;7(4):155. doi: 10.3390/bioengineering7040155.[5] Sorushanova A, Delgado LM, Wu Z, Shologu N, Kshirsagar A, Raghunath R, Mullen AM, Bayon Y, Pandit A, Raghunath M, Zeugolis DI. The Collagen Suprafamily: From Biosynthesis to Advanced Biomaterial Development. Adv Mater. 2019 Jan;31(1):e1801651. doi: 10.1002/adma.201801651.[6] Koide T. Designed triple-helical peptides as tools for collagen biochemistry and matrix engineering. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2007 Aug 29;362(1484):1281-91. doi: 10.1098/rstb.2007.2115.[7] 范代娣,段明瑞,米鈺等.重組E.coli工程菌高密度培養(yǎng)生產(chǎn)人源型膠原蛋白[J].化工學報,2002(07):752-754.本文地址：http://www.dayishuiji.com/jiankang/50746.html - 轉(zhuǎn)載請保留原文鏈接。

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