未來的放療會如何發(fā)展？這是知乎上的一個熱門問答。

回答這個問題之前，首先要明白放療是什么，以及它的發(fā)展歷程。作為人口大國，隨著老齡化加速，我國癌癥數(shù)據(jù)不容樂觀，發(fā)病率和死亡率均居世界首位，造成了沉重的經(jīng)濟和健康負擔(dān)。

人類與癌癥的戰(zhàn)爭歷史悠久，直到19世紀X射線的發(fā)現(xiàn)才讓治療手段有了革命性的改善。此后，放療概念被引入醫(yī)學(xué)歷史，主要是指利用放射線治療腫瘤的一種局部治療方法。進入20世紀后，放療扮演越來越重要的角色，是公認的腫瘤治療三大支柱之一：據(jù)WHO統(tǒng)計，約45%的腫瘤可治愈，治愈的腫瘤中約40%是由放療治愈，約70%的腫瘤患者在不同階段需要接受放療。

精準(zhǔn)放療時代，誰能扛起大旗？

根據(jù)所用的放射線不同，放療可以分為兩大類，光子放療與粒子放療，光子放療包含X射線、γ射線，粒子治療主要包含質(zhì)子束、重離子束、BNCT。

當(dāng)前，國內(nèi)放療主要以直線加速器與伽馬刀提供的光子放療為主。從技術(shù)發(fā)展來看，光子放療由早先的普通放療，逐步發(fā)展為利用多葉光柵將照射野調(diào)整為腫瘤形狀的三維適形放療（3D-CRT）；進一步提高腫瘤區(qū)域所受劑量的適形調(diào)強放療（IMRT）；以及在現(xiàn)代影像技術(shù)和計算機技術(shù)助力下發(fā)展而成的容積旋轉(zhuǎn)調(diào)強治療（VMRT）、立體定向放射治療（SABR）、結(jié)構(gòu)影像引導(dǎo)放射治療（SGRT）等。

從光子放療的技術(shù)演進不難看出，放療一直在孜孜不斷地追求著提高治療增益比,即最大限度地將劑量集中到腫瘤靶區(qū)內(nèi),而使周圍正常組織和器官少受或免受不必要的照射。雖然光子放療技術(shù)取得巨大進步，但受限于多種因素，物理精度的提升仍然有限，照射路徑上的正常組織難免受到一定劑量的輻射，導(dǎo)致的毒副作用不可避免，且部分腫瘤對于光子束相對不敏感，難以發(fā)揮有效的治療作用，不能完全滿足臨床需要。

為此，人們把目光投向了高LET(傳能線密度)、生物學(xué)效應(yīng)更強的粒子線。粒子放射治療主要包括質(zhì)子、重離子、BNCT。

圖1：常用放射線深度劑量分布示意圖

從圖1可以看出，與光子放療不同，質(zhì)子重離子在射入人體后會存在一個集中能量的Bragg峰，在形成峰之前的地平坦段為坪，峰后則是一個突然減弱陡直的尾。通過調(diào)節(jié)能量，可以使Bragg峰作用于腫瘤上，腫瘤在高劑量的射線里對周圍的影響相對較小。而且重離子可以對腫瘤細胞DNA產(chǎn)生直接作用，使DNA的雙鏈同時受到損傷，并不受光子放療中氧濃度的影響，即使是乏氧癌細胞也會產(chǎn)生不可修復(fù)的損傷。

正是在劑量分布及放射生物學(xué)上的優(yōu)勢，使得質(zhì)子重離子成為當(dāng)下國內(nèi)資本追逐的熱點，質(zhì)子重離子中心建設(shè)如火如荼。當(dāng)前，我國港澳臺地區(qū)已經(jīng)運營的質(zhì)子中心2家，分別為臺灣林口長庚治子治療中心，臺灣高雄長庚質(zhì)子治療中心。我國大陸地區(qū)，上海市質(zhì)子重離子醫(yī)院已于2015年5月正式運營；淄博岜山萬杰醫(yī)院已于2004年12月正式運營；2020年3月26日，裝配國產(chǎn)重離子治療系統(tǒng)的甘肅武威腫瘤醫(yī)院重離子治療腫瘤中心正式投用。據(jù)媒體報道，截止2021年11月，我國質(zhì)子重離子項目共48個，其中已運營5家，在建項目24個，擬建項目19個。

盡管質(zhì)子重離子中心建設(shè)火熱，但仍然有諸多業(yè)內(nèi)人士提出了冷思考，有專家指出，由于人體組織密度不一，質(zhì)子重離子射線進入人體路徑復(fù)雜，且腫瘤大多數(shù)是不規(guī)則的，難以精確計算布拉格峰的深度位置。因此，精確的靶區(qū)勾畫與精準(zhǔn)的射線投照仍是質(zhì)子重離子治療的發(fā)展瓶頸與難點。

并且質(zhì)子重離子設(shè)施造價昂貴、占地面積大，建設(shè)周期長、運行費用高，操作模式與直線加速器差異大，人員配置多，進一步限制了其臨床應(yīng)用。對于患者而言，質(zhì)子重離子治療費用高昂，以上海質(zhì)子重離子中心為例，根據(jù)院方統(tǒng)計的近2000例腫瘤患者來看，平均住院治療費用(包括質(zhì)子重離子放療費、住院費、檢查費、護理費等)約為31萬元。這對大多數(shù)癌癥家庭而言，無疑是沉重的負擔(dān)。

多重優(yōu)勢加持，BNCT冉冉升起

那么，有沒有治療精度更高，更易于臨床普及，且大眾可負擔(dān)的放療新技術(shù)？目前來看，硼中子俘獲治療（BNCT）或許是最值得期待的方向。

圖2：BNCT治療原理

BNCT是一種細胞尺度內(nèi)誘導(dǎo)的精準(zhǔn)二元放療方法，不同于傳統(tǒng)意義上的放療，BNCT整合了“靶向治療”與“重離子治療”兩者優(yōu)勢，將攜帶硼10的靶向藥物注射人體，藥物高選擇性的聚集于腫瘤細胞內(nèi)，再由加速器中子源進行中子外照射，中子被聚集于腫瘤細胞內(nèi)的硼10俘獲發(fā)生核裂變反應(yīng)，強大的重離子效應(yīng)致使癌細胞DNA雙鏈斷裂而徹底死亡，且作用范圍僅有一個細胞大小，因此周圍正常細胞幾乎不受損傷，從而實現(xiàn)精準(zhǔn)殺癌。

圖3：BNCT劑量-體積直方圖

與其他粒子對比來看，質(zhì)子、重離子治療的”精準(zhǔn)”是最大限度縮小打擊面，而BNCT的“精準(zhǔn)”則是在生物靶向引導(dǎo)下，細胞層面的選擇性打擊。

劑量-體積直方圖（DVH）是顯示多少射線劑量,照射到多少百分比體積的圖。根據(jù)日本中子俘獲治療學(xué)會提供的BNCT劑量-體積直方圖（圖3） ，可以清晰看出腦部正常組織所受輻射劑量和腫瘤細胞所受輻射劑量的曲線沒有任何交集。除了BNCT外，沒有任何治療方法DVH曲線如此完全分離。可以說，BNCT的“精準(zhǔn)”已經(jīng)突破物理極限，不僅可以選擇性地對癌細胞施加放射劑量，甚至連病灶部位的正常細胞也會受到保護，因此被業(yè)界譽為細胞層級的“重離子刀”。

同時，在普通放療、質(zhì)子重離子治療過程中，腫瘤周圍正常細胞接受的照射劑量通常不低于60gy。再照射往往是禁忌的，因為再照射將導(dǎo)致正常組織不良事件率大大提高。而BNCT可以在正常細胞和腫瘤細胞之間產(chǎn)生大劑量梯度，使得局部復(fù)發(fā)腫瘤的受照射劑量滿足治療要求，而腫瘤周圍的正常組織和細胞的受照射劑量因顯著低于腫瘤區(qū)域而得以保護。正是基于這一優(yōu)勢，BNCT被認為是多次復(fù)發(fā)、局部浸潤、區(qū)域轉(zhuǎn)移及中晚期難治性腫瘤的有效治療手段。

并且，在臨床實施過程中，不同于普通放療、質(zhì)子重離子治療動輒數(shù)十次分割照射。BNCT僅需照射1-2次，即可完成治療。

從衛(wèi)生經(jīng)濟學(xué)角度來看，與其他粒子治療設(shè)備相比，新型加速器BNCT裝置造價較低、占地面積小，易于臨床普及。因此BNCT普及后治療費用也將比其他粒子治療低，可以大大減少患者治療負擔(dān)。

各國爭相布局，誰主沉浮猶未可知

BNCT雖被稱為新興放療技術(shù)，但實際已有80余年發(fā)展歷程。

BNCT最早由 Gordon Locher 在1936年提出，他認為，如果硼能夠在腫瘤中濃縮，然后暴露在熱中子中，與正常組織相比，腫瘤會有選擇地接受高劑量。1951年2月15日，William Sweet團隊在美國布魯克海文國家實驗室石磨研究反應(yīng)堆開展了全球首例的BNCT人體臨床研究。

這在時間上早于1954年在美國完成的首例人體質(zhì)子治療，以及1994年在日本完成的首例人體重離子治療。

那么問題來了，為何質(zhì)子、重離子能夠先行一步進入臨床？

問題主要在中子源上，BNCT的順利實施需要依托中子源和硼藥。早期，BNCT技術(shù)依靠核反應(yīng)堆為中子源，受限于其高昂的建造維護費用、嚴格的管控措施以及占地面積大等缺陷，難以在醫(yī)院臨床應(yīng)用和普及，導(dǎo)致BNCT臨床試驗數(shù)量和質(zhì)量都非常有限，嚴重掣肘了BNCT發(fā)展。

自2010年以來，伴隨質(zhì)子加速器技術(shù)的快速發(fā)展，BNCT迎來重大突破，基于加速器的BNCT中子源裝置逐步取代反應(yīng)堆，與核反應(yīng)堆相比，加速器中子源具有造價低、運行維護簡單、占地面積小、易于醫(yī)院普及使用等優(yōu)點。這也讓BNCT大規(guī)模臨床應(yīng)用成為可能。

目前,日本、中國、芬蘭、韓國、意大利、俄羅斯、阿根廷、以色列等國積極推進加速器BNCT研發(fā)與建設(shè)，其中日本是國際BNCT發(fā)展重鎮(zhèn)，已建成與在建7座BNCT設(shè)施。

圖4：全球加速器BNCT設(shè)施分布

2020 年 3 月 ，基于日本南東北總醫(yī)院啟動的臨床試驗JHN002的亮眼治療成績，BNCT在日本率先上市用于復(fù)發(fā)性頭頸癌，并納入醫(yī)保范疇。JHN002是加速器BNCT治療復(fù)發(fā)性或局部晚期頭頸癌的開放性II期臨床試驗，結(jié)果顯示：經(jīng)BNCT治療后，腫瘤緩解率為71%，遠高于國際經(jīng)典EXTREME研究。一方面BNCT具有非常好的治療效果，另一方面發(fā)生重度副作用的幾率明顯低于以往的復(fù)發(fā)治療研究數(shù)據(jù)。

此外，理論上，BNCT的作用機理幾乎適用于所有實體瘤，已經(jīng)在腦腫瘤、黑色素瘤、頭頸部腫瘤、肝癌、肺癌、結(jié)腸癌、間皮瘤取得部分臨床治療結(jié)果，尤其是腦腫瘤、黑色素瘤，有望成為日本獲批的新適應(yīng)癥。

最快年底進入臨床試驗，國產(chǎn)BNCT有望后來居上

在國內(nèi)，早年間，周永茂院士團隊、陳達院士團隊率先發(fā)起了BNCT的探索與研究。在反應(yīng)堆BNCT方面，2010年初，周永茂院士團隊在北京建成了世界首座BNCT專用的核反應(yīng)堆中子源裝置(IHNI-1)。2014年9月，我國首次開展了反應(yīng)堆BNCT皮膚黑色素瘤臨床試治。

在全球大力發(fā)展加速器中子源技術(shù)以及國家鼓勵支持高端醫(yī)療設(shè)備國產(chǎn)化的大背景下，我國加速器BNCT近年來迅速發(fā)展，在國際上大有后來居上之勢。這其中，中硼醫(yī)療當(dāng)屬行業(yè)先鋒。作為國內(nèi)最早進入加速器BNCT領(lǐng)域的企業(yè)，中硼醫(yī)療歷經(jīng)十年打磨，率先完成了國內(nèi)首臺套加速器BNCT設(shè)備極鋒刀NEUPEX系統(tǒng)及配套硼藥（BPA）的自主研發(fā)和生產(chǎn)，部分指標(biāo)領(lǐng)先國際技術(shù)水平。

并且，從基礎(chǔ)技術(shù)到往上構(gòu)建的系統(tǒng)整合專有技術(shù)，中硼醫(yī)療均具有清晰的自主知識產(chǎn)權(quán)，并獲得包括美國、歐洲、日本在內(nèi)的國際專利保護，是全球BNCT賽道內(nèi)，申請專利最多的企業(yè)，專利家族規(guī)模全球領(lǐng)跑。同時，中硼醫(yī)療于2021年12月獲得國內(nèi)首個頂尖專利律所出具的技術(shù)自由實施報告（FTO），為其后續(xù)商業(yè)化奠定重要基礎(chǔ)。

在臨床推進方面，2021年，中硼醫(yī)療聯(lián)合廈門弘愛醫(yī)院共同建設(shè)的國內(nèi)首座、全球單體規(guī)模最大的加速器BNCT臨床示范中心已經(jīng)竣工驗收，加速器BNCT系統(tǒng)裝機調(diào)試完畢，正在開展動物實驗。2022年，根據(jù)動物實驗的結(jié)果和相關(guān)法規(guī)要求,中硼醫(yī)療將盡快啟動申報人體臨床，開啟國內(nèi)BNCT發(fā)展新紀元。

圖5：廈門弘愛BNCT臨床示范中心

此外，對于BNCT而言，硼藥的靶向性與載硼量尤為重要，是BNCT進一步拓展適應(yīng)癥，大范圍臨床應(yīng)用的關(guān)鍵之匙。為了將BNCT推向更廣的癌譜，中硼醫(yī)療除了不斷強化新藥研發(fā)實力和管線建設(shè)外，2021年依托國內(nèi)首個加速器BNCT設(shè)備平臺，以及在醫(yī)學(xué)物理、輻射生物、劑量量測、臨床實踐等方面的經(jīng)驗積累和技術(shù)優(yōu)勢，成立了面向全球開放合作的中子俘獲治療藥物評價中心，并在第三屆全國硼化學(xué)會議等多個重要場合中，向全球研究者發(fā)出邀約，希望通過多學(xué)科分工協(xié)作、聯(lián)合攻關(guān)，共同推動BNCT新藥開發(fā)與轉(zhuǎn)化應(yīng)用，讓更多患者重燃生命之火。

其作始也簡,其將畢也必巨。相信在中硼醫(yī)療等全球BNCT創(chuàng)新力量不斷努力下，中子源技術(shù)將持續(xù)更迭、更多的靶向硼藥不斷涌現(xiàn)，BNCT將以更普惠大眾的治療費用、更好的治療效果，破除腫瘤患者看病難看病貴的現(xiàn)狀。正如著名科幻作家阿瑟·C.克拉克所言，任何足夠先進的技術(shù)都如同魔法在改造著這個世界。

BNCT，或許就是消除癌癥陰霾的那個魔法。

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