文章標題：Stimulation of tumoricidal immunity via bacteriotherapy inhibits glioblastoma relapse期刊：Nature Communications影響因子：14.7發表日期：2024.5.18DOI：10.1038/s41467-024-48606-5
研究背景
多形性膠質母細胞瘤（GBM）是一種高度侵襲性的腦腫瘤，由于GBM細胞的侵襲性行為和免疫反應受損，傳統的手術和放化療方法難以徹底消除腫瘤細胞，導致復發率極高。
2024年5月18日，山東大學的張玉霖、席開顏，以及齊魯醫院的倪石磊教授等人發表的“Stimulation of tumoricidal immunity via bacteriotherapy inhibits glioblastoma relapse”研究論文中提出了一種創新的細菌療法，通過刺激抗腫瘤免疫反應來抑制膠質母細胞瘤的復發。
研究思路
研究者們開發了一種免疫刺激性自裂解沙門氏菌納米膠囊輸送系統（IASNDS），通過將誘導沙門氏菌裂解的納米膠囊（SLIN）修飾在VNP20009遞送載體（SDV）表面形成。利用ATP響應性水凝膠將IASNDS輸送至手術腔，靶向GBM腔室周圍的衛星病灶，觸發GBM細胞焦亡（pyroptosis），并啟動先天性和適應性免疫反應，以預防術后GBM復發。
研究結果
1.細菌療法的設計與構建
本研究中利用基因工程改造沙門氏菌（VNP20009），使其在缺氧環境中表達入侵蛋白A（invA）和溶酶E（LysE），形成免疫刺激載體（SDV）（圖1a）。為了提高療效，利用巨噬細胞衍生的外泌體表面P-selectin與GBM細胞表面高表達的CD44結合潛力，我們實現了對腫瘤細胞的精確活性靶向。此外，研究者設計了沙門氏菌自溶的納米膠囊（SLINs），BASP1將GSDMD錨定在外泌體膜表面，L-arabinose通過電穿孔技術被封裝在GSDMD-EXO中，并將其偶聯到SDV表面（圖1b）。這種設計使得SDV不僅能夠有效侵入腫瘤細胞，還能在低氧條件下自裂解，釋放免疫刺激物質。
在低氧條件下，SDV在GBM細胞中的存活率顯著提高，熒光強度增強，表明其在腫瘤細胞中能夠有效增殖和存活。通過GFP標記的SDV實驗，發現SDV在GBM腫瘤部位聚集顯著（圖1g），且未見在正常腦組織中的擴散。這表明SDV具有良好的靶向性和選擇性，能夠有效避免對正常組織的損傷。
圖1. 免疫刺激性自裂解沙門氏菌納米膠囊輸送系統（IASNDS）
2.遞送系統的開發
研究者采用ATP響應的水凝膠作為遞送系統，將IASNDS裝載其中（圖1b）。當細胞內發生焦亡時，ATP濃度上升，導致水凝膠中與特定核酸適配體連接的CpG ODN被釋放（圖2）。這些CpG ODN通過Toll樣受體（TLRs）途徑激活先天免疫反應。同時，水凝膠響應腫瘤微環境中的高ATP水平，逐步釋放IASNDS。SDV內的細菌成分釋放后，進一步激活先天免疫并重塑GBM免疫微環境，同時增強吞噬作用和抗原呈遞，從而激活適應性免疫反應（圖3a）。CpG與SDV和SLINs協同作用，顯著增強了抗腫瘤免疫反應。
圖2. ATP反應性水凝膠設計
3.免疫反應的激活
SLINs在GBM細胞中降解釋放GSDMD和L-arabinose，觸發SDV自裂解，進一步激活caspase 1裂解，使GSDMD轉化為孔結構域N端GSDMD，結合GBM細胞膜引發細胞焦亡（圖3b）。焦亡過程中釋放的腫瘤抗原、細胞因子和趨化因子顯著激活了抗腫瘤免疫反應，包括先天免疫和適應性免疫。這種雙重免疫激活機制顯著提高了抗腫瘤療效。
圖3. 免疫反應激活
4.預防腫瘤復發
在同基因GBM小鼠模型中，注射IASNDS的水凝膠有效預防了術后GBM的復發。組織病理學分析顯示，注射組的腫瘤細胞凋亡和壞死顯著增加，免疫細胞浸潤增強。這些結果表明IASNDS不僅能夠有效殺傷殘留的腫瘤細胞，還能持續激活免疫系統，防止腫瘤復發。
圖4. 腔內注射IASNDS@gel抑制術后復發，延長生存期
未來展望
表面錨定策略的細菌療法有望提高膠質母細胞瘤（GBM）免疫治療的療效和安全性。通過免疫刺激水凝膠輸送自裂解沙門氏菌治療系統，激活先天和適應性免疫反應，以預防手術后GBM復發，代表了一種高效廣譜的免疫治療策略。雖然在動物模型中取得了積極結果，但在人類患者中的應用仍需進一步臨床試驗驗證。此外，細菌療法的安全性、長期效果和可能的副作用也需要在未來的研究中深入探討。
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ReferenceZhang, Yulin, et al. "Stimulation of tumoricidal immunity via bacteriotherapy inhibits glioblastoma relapse." Nature Communications 15.1 (2024): 4241.
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